A Expansão das Terapias com células CAR-T para Tumores Sólidos
O estabelecimento da imunoterapia como uma abordagem eficaz no combate ao cancro é, indubitavelmente, um dos maiores marcos no tratamento oncológico dos últimos anos. Entre os vários grupos, as terapias celulares com células T (adoptive T cell therapies), nas quais se inserem as células CAR-T, constituem uma das terapêuticas imuno-oncológicas mais inovadoras. As células CAR-T são geradas através da modificação genética de linfócitos T com um gene que codifica para um recetor quimérico de antigénio (CAR – Chimeric Antigen Receptor), que reconhece um determinado antigénio tumoral à superfície das células malignas. Estas células T modificadas tornam-se, então, capazes de direcionar a sua atividade citotóxica para um tumor-alvo específico.
Esta tecnologia demonstrou uma eficácia terapêutica sem precedentes em doentes com cancros hematológicos, tendo apresentado taxas de remissão clínica na ordem dos 60% a 90%. Atualmente, estão aprovados pelas agências regulamentares Norte-Americana (FDA) e Europeia (EMA) seis produtos com células CAR-T para o tratamento de diferentes leucemias e linfomas refratários derivados das células B e de mieloma múltiplo.
No entanto, a aplicação das células CAR-T no tratamento de tumores sólidos está associada a uma baixa eficácia terapêutica, devido às barreiras físicas, químicas e imunossupressoras, características do microambiente tumoral sólido, que contrastam com o fácil acesso das células CAR-T aos cancros “líquidos”. De uma forma muito breve, os desafios começam ainda antes da sua infusão, com a escolha do alvo tumoral. A alta heterogeneidade e consequente falta de alvos exclusivamente expressos por tumores sólidos estão associadas à ocorrência de efeitos adversos on-target e off-tumor, que comprometem a segurança da terapia. Para combater este obstáculo, células CAR-T capazes de reconhecer múltiplos alvos tumorais em simultâneo têm sido desenvolvidas, de forma a aprimorar o direcionamento tumoral. Logo após a administração, segue-se a migração para o local do corpo onde está o tumor, que é dificultada, não só pela falta de determinadas quimiocinas e moléculas de adesão, mas também por barreiras físicas intrínsecas, nomeadamente a vasculatura tumoral tortuosa e desorganizada.
Neste contexto, novas células CAR-T com maior capacidade de tráfego e sensíveis a certos estímulos apenas presentes no microambiente tumoral, estão a ser avaliadas em ensaios pré-clínicos, tendo demonstrado maior taxa de infiltração tumoral. O terceiro desafio está relacionado com o grande número de células imunossupressoras e respetivos sinais químicos inibitórios, presentes no tecido tumoral, que inibem a atividade citotóxica das células CAR-T. O reconhecimento do papel da sobre-expressão de checkpoints imunitários no microambiente tumoral impulsionou a geração de terapias combinadas entre células CAR-T e anticorpos monoclonais inibidores de checkpoints. Esta combinação terapêutica tem demonstrado resultados positivos em ensaios clínicos de fase I, principalmente para o tratamento de mesotelioma. Estratégias inovadoras usando células CAR-T de quarta geração, designadas de TRUCKs (T-cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing), que secretam moléculas inflamatórias capazes de remodelar a paisagem imunitária do tumor, têm também sido exploradas já em contexto clínico.
De facto, apesar dos obstáculos, a emergência sistemática de novas tecnologias CAR, cada vez mais complexas e multifuncionais, aliada à combinação das células CAR-T com outras imunoterapias não celulares, apresenta um grande potencial para tornar as células CAR-T também eficazes no tratamento dos tumores sólidos.
Teresa Abreu, PharmD, MSc
PhD student at the Research Institute for Medicines (iMed), FFUL
Doctoral Programme in Pharmaceutical Sciences, FFUC
